Serie "Seltene Erkrankungen"Seltene im Fokus: Frontotemporale Demenzen

Definition

Bereits an zweiter Stelle der Ursachen früher Demenzerkrankungen mit einem Beginn vor dem 65. Lebensjahr steht die Frontotemporale Demenz (FTD) [1]. Sie ist eine neurodegenerative Erkrankung, die mit einer Atrophie des Frontal- und Temporallappens einhergeht und daher neben weiteren Syndromen dem Spektrum der Frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD) zugeordnet wird [2].

Symptome

Frontal- und Temporallappen sind insbesondere in der Regulation des (Sozial-)Verhaltens, des Antriebs und der Gefühle sowie der Sprache von Bedeutung. Daher zeigen an FTD Erkrankte charakteristischerweise progrediente Störungen dieser Funktionen.

Je nach Symptomausprägung können zwei Varianten unterschieden werden: die deutlich häufigere behaviorale (bvFTD) mit Veränderung der Persönlichkeit, Enthemmung und gestörter sozialer Interaktion [3]. Eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses – wie bei der häufigsten Erkrankung der Alzheimer Demenz – steht besonders zu Beginn der Erkrankung nicht im Vordergrund und kann bisweilen ganz ausbleiben.

Seltener kommt es bei der FTD initial zu einer Sprachstörung, welche als primär progressive Aphasie (PPA) benannt wird und sich wiederum in drei Varianten (nicht-flüssige, agrammatische PPA; semantische PPA; logopenische PPA) unterteilen lässt [4].

Wichtig ist zudem, dass es in 10-15 Prozent der frontotemporalen Demenzen auch zu einer amyotrophen Lateralsklerose (ALS) kommen kann (siehe Abb. 1 unten). Und umgekehrt kann sich in bis zu 35 Prozent der Fälle bei einer ALS ein frontotemporales Syndrom bis hin zum Vollbild einer ALS-FTD manifestieren. Dem ALS-FTD Spektrum liegt eine TDP-43 Proteino-pathie zugrunde [5, 6].

Behandlung

Eine kausale Therapie der FTD ist bisher noch nicht möglich. Symptomatische Behandlungen wie z. B. SSRI bei Agitation, Aggressivität, Impulsivität sowie Essstörungen oder atypische Antipsychotika bei Verhaltensauffälligkeiten können vorsichtig versucht werden.

Auch supportive nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen haben einen hohen Stellenwert, sowohl für die Erkrankten selbst als auch für die Angehörigen, die hohen Belastungen ausgesetzt sein können. Zur Verbesserung der Kognition kann aktuell keine pharmakologische Behandlungsempfehlung gegeben werden [7, 8].

Für die genetischen Varianten der FTD gibt es Hoffnung auf kausale Behandlungsansätze mit Gentherapien. Für die ALS werden für SOD1-Varianten in klinisch betroffenen und klinisch noch nicht betroffenen Trägern bereits in Zulassungsstudien untersucht [9, 10].

Für die ALS/FTD mit C9orf72-Variante ergab sich in bisherigen klinischen Phase 1/2 Studien allerdings kein durschlagender Effekt [11]. Für die FTD mit einer GRN-Variante werden Therapien, die den Progranulinspiegel auf Gen- oder Proteinebene erhöhen, in Phase 1/2 und 3 Studien untersucht [12]. Solche Therapien wären insbesondere auch für die frühzeitige Behandlung von Genträgern interessant.

Ursachen und Risikofaktoren

Die genaue Ätiologie ist noch unklar, allerdings zeigt sich bei der FTD im Gegensatz zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen mit bis zu 40 Prozent ein hoher Anteil familiärer/genetischer Fälle. Am häufigsten ursächlich sind Varianten im Mikrotubuli-assoziierten Protein-Tau (MAPT), im Progranulin Gen (GRN), bzw. eine Expansion im Chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72).

Seltener sind das Valosin-containing Protein (VCP) und TAR-DNA-bindende Protein (TARDBP) sowie die TRAF family member-associated NF-kappa-B activator (TANK)-binding kinase 1 (TBK1) betroffen. Insbesondere für C9orf72 und TBK1 ist eine klinische Präsentation mit einer ALS häufig [13]. Pathophysiologisch kommt es zu Ablagerungen von Tau oder TDP-43 (je ca. 45 Prozent), seltener auch des FUS-Proteins (ca. 10 Prozent) [15].

Um die Mechanismen der familiären FTD umfassender zu verstehen, gibt es seit 2012 die länderübergreifende Genetic Frontotemporal Dementia Initiative (GENFI). Aktuelle Studien widmen sich der Untersuchung aussagefähiger Biomarker, welche eine Frühdiagnose und Verlaufsbeobachtung ermöglichen könnten, sowie der Prädiktion einer Konversion von Genträgern in eine symptomatische FTD [16].

Untersuchungen und Diagnose

Aktuell kann eine sichere Diagnose einer FTD erst durch histopathologische Untersuchung post mortem oder den Nachweis einer krankheitsverursachenden Variante gestellt werden.

Um eine valide klinische Diagnosestellung zu ermöglichen, sollte eine Diagnostik in darauf spezialisierten Zentren erfolgen und mindestens umfassen: Anamnese und Fremdanamnese, eine neurologische, internistische und psychopathologische Untersuchung sowie neuropsychologische Testung, Laboruntersuchung, zerebrale Bildgebung (cMRT) und Liquordiagnostik inklusive Neurodegenerationsmarkern [17, 8].

Hierdurch soll auch ein sicherer Ausschluss sekundärer und evtl. kausal behandelbar Demenzformen/kognitiver Defizite gewährleistet werden.

Für die Neuropsychologische Testung können der Clinical Dementia Rating (CDR) und die FTD Rating Scale (FRS) verwendet werden [18].

Für die bvFTD gibt es zudem klinische Dia-gnosekriterien nach Rascovsky et al., die sechs Merkmale umfassen (Disinhibition, Apathie, Verlust von Sympathie oder Empathie im Sozialverhalten, perseverative oder zwanghafte Verhaltensweisen, Hyperoralität und Störung exekutiver Funktionen).

Wenn drei von sechs dieser Merkmale erfüllt sind, kann eine “mögliche” bvFTD, bei zusätzlich bildgebendem Hinweis eine “wahrscheinliche” bvFTD dia-gnostiziert werden [3].

Spezifische Biomarker, die zum Nachweis der Tau- oder TDP-43-Pathologie dienen können, sind für die FTD bisher nicht bekannt. Für Neurofilamente (NfL), axonale Strukturproteine und damit unspezifische Marker neuronaler Degeneration, konnte allerdings eine Assoziation des Anstiegs im Liquor mit einer relevanten kognitiven Verschlechterung gesehen werden (noch bevor sich eine Atrophie im MRT zeigte), sodass hier zumindest von einem prognostischen Nutzen auszugehen ist [19, 20].

Ein weiterer vielversprechender Marker ist Progranulin (PGRN), der zur Identifikation von Variantenträgern und Verlaufsbeobachtung genutzt werden könnte, da gezeigt werden konnte, dass er im Blut von Personen mit einer GRN-Variante erniedrigt ist [21].

Krankheitsverlauf und Prognose

Der Verlauf wie auch die Prognose der Erkrankung ist sehr variabel, insbesondere vom Subtyp abhängig, und wird durch unterschiedliche weitere Faktoren beeinflusst. Die mittlere Lebenserwartung nach Symptombeginn liegt bei ca. 10 Jahren [22].

Die genetisch bedingte FTD kann sich über das gesamte Erwachsenenalter manifestieren. Das Alter zum Zeitpunkt der Erstmanifestation wie auch des Todes sind dabei mit der jeweiligen Variante und Familienzugehörigkeit wie auch dem Geschlecht und klinischem Phänotyp assoziiert. Am stärksten ist diese Abhängigkeit bei Vorhandensein von MAPT-Varianten nachzuweisen [13].

Prävention

Bereits vor der manifesten klinischen Präsentation der FTD können milde kognitive Störungen im Sinne einer Prodromalphase auftreten. Aufgrund der meist raschen Krankheitsprogression sowie des hohen Anteils familiärer Fälle ist eine Identifikation von Variantenträgern bereits in der Frühphase der Erkrankung anzustreben, um sie an Zentren anbinden und anbehandeln zu können; insbesondere, da aktuelle Studien vermuten lassen, dass eine Therapie möglichst früh begonnen werden muss, um eine effektive Krankheitsmodulation bewirken zu können.

Besonders spezifische Biomarker wie bei der FTD mit GRN-Variante können hierbei hilfreich sein. Ein großer Vorteil für die ALS/FTD-Spektrum Erkankungen könnte zudem darin bestehen, dass mit ursächlicher Gentherapie Besserungen in allen Symptombereichen erreichbar wären [23, 24].

Die Autorinnen haben keine Interessenkonflikte deklariert.

Literatur

1. Kertesz A, Munoz D. Pick’s disease, frontotemporal dementia, and Pick complex: emerging concepts. Arch Neurol. 1998 Mar;55(3):302-4. doi: 10.1001/archneur.55.3.302. PMID: 9520003.
2. Gil D. Rabinovici and Bruce L. Miller, CNS Drugs, 2011, modifiziert nach E. Feneberg 2012: Klinisch, pathologisches und genetisches Spektrum oder frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD).
3. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, Mendez MF, Kramer JH, Neuhaus J, van Swieten JC, Seelaar H, Dopper EG, Onyike CU, Hillis AE, Josephs KA, Boeve BF, Kertesz A, Seeley WW, Rankin KP, Johnson JK, Gorno-Tempini ML, Rosen H, Prioleau-Latham CE, Lee A, Kipps CM, Lillo P, Piguet O, Rohrer JD, Rossor MN, Warren JD, Fox NC, Galasko D, Salmon DP, Black SE, Mesulam M, Weintraub S, Dickerson BC, Diehl-Schmid J, Pasquier F, Deramecourt V, Lebert F, Pijnenburg Y, Chow TW, Manes F, Grafman J, Cappa SF, Freedman M, Grossman M, Miller BL. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2456-77. doi: 10.1093/brain/awr179. Epub 2011 Aug 2. PMID: 21810890; PMCID: PMC3170532.
4. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Mendez M, Cappa SF, Ogar JM, Rohrer JD, Black S, Boeve BF, Manes F, Dronkers NF, Vandenberghe R, Rascovsky K, Patterson K, Miller BL, Knopman DS, Hodges JR, Mesulam MM, Grossman M. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011 Mar 15;76(11):1006-14. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821103e6. Epub 2011 Feb 16. PMID: 21325651; PMCID: PMC3059138.
5. van Es MA, Hardiman O, Chio A, Al-Chalabi A, Pasterkamp RJ, Veldink JH, van den Berg LH. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2084-2098. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31287-4. Epub 2017 May 25. PMID: 28552366.
6. Abrahams, S. Neuropsychological impairment in amyotrophic lateral sclerosis–frontotemporal spectrum disorder. Nat Rev Neurol 19, 655–667 (2023). https://doi.org/10.1038/s41582-023-00878-z
7. Magrath Guimet N, Zapata-Restrepo LM, Miller BL. Advances in Treatment of Frontotemporal Dementia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2022 Fall;34(4):316-327. doi: 10.1176/appi.neuropsych.21060166. Epub 2022 May 17. PMID: 35578801.
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10. Benatar M, Wuu J, Andersen PM, Bucelli RC, Andrews JA, Otto M, Farahany NA, Harrington EA, Chen W, Mitchell AA, Ferguson T, Chew S, Gedney L, Oakley S, Heo J, Chary S, Fanning L, Graham D, Sun P, Liu Y, Wong J, Fradette S. Design of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of Tofersen Initiated in Clinically Presymptomatic SOD1 Variant Carriers: the ATLAS Study. Neurotherapeutics. 2022 Jul;19(4):1248-1258. doi: 10.1007/s13311-022-01237-4. Epub 2022 May 18. Erratum in: Neurotherapeutics. 2022 Sep 29;: PMID: 35585374; PMCID: PMC9587202.
11. (https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-topline-results-phase-1b2a-focus-c9); (https://www.globenewswire.com/news-release/2022/03/28/2410883/0/en/Biogen-and-Ionis-Announce-Topline-Phase-1-Study-Results-of-Investigational-Drug-in-C9orf72-Amyotrophic-Lateral-Sclerosis.html) abgerufen 04.02.2024
12. (https://www.aspire-ftd.com/de/about-aspire-ftd/); PROCLAIM (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04408625); Uplift-D NCT04747431, INFRONT-3 Phase 3 (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04374136) abgerufen 04.02.2024
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