"Pädiatrische Patientengruppen sind klein und extrem heterogen. Schon die grobe Einteilung in Neugeborene, Säuglinge, Kinder und Jugendliche deutet an, wie unterschiedlich die Anforderungen an eine Arzneimitteltherapie sind", sagt Prof. Stephanie Läer, Leiterin der Klinischen Pharmazie und Pharmakotherapie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Zudem schränkten die hohen ethischen Anforderungen die Möglichkeiten zur kindgerechten Durchführung klinischer Studien ein – und damit auch den Erkenntnisgewinn für eine adäquate Dosierung. Die Messlatte liegt also hoch und neue Lösungsansätze sind nötig. Denn die lineare Extrapolation bildet die Pharmakodynamik und -kinetik bei Kindern unzureichend ab, da sie viele Daten außen vor lässt, unter anderem zu kindlichen Entwicklungsfaktoren.
Entwicklungsfaktoren einschließen
Während zum Beispiel die Ausreifung der Verteilungsräume für Fett und Wasser nach den ersten Lebenswochen bis Monaten abgeschlossen ist, braucht es rund ein Jahr, bis die Niere vollständig funktioniert. Hingegen reifen manche Leberenzyme und bestimmte gastrointestinale Funktionen über Jahre hinweg aus. "Das alles beeinflusst die Arzneimitteltherapie. Mit Physiologie- und Populations-basierten Modellen haben wir nun Modelle, die dieses Wissen integrieren", erläutert Läer.
Die Modellsimulationen schließen Daten wie Alter, Gewicht, Größe, Geschlecht oder Erkrankung(en) ebenso ein wie systemspezifische Faktoren. Zu ihnen zählen etwa Organgröße, Blutfluss, beteiligte Enzyme und Plasma-Proteine oder die Transit-Zeit. Auch arzneimittelspezifische Faktoren wie Löslichkeit, Permeabilität oder Metabolismus fließen in die Berechnungen ein. "Alle Daten werden computerbasiert in Modelle gegossen, an Erwachsenen geprüft und dann mittels Physiologie-basiertem Modell für die unterschiedlichen Kinder-Altersgruppen extrapoliert", erklärt Läer das Vorgehen.
Dosierung genauer abschätzen
So habe etwa die Modellbildung – Physiologie- und Populations-basiert – für die Carvedilol-Therapie bei Kindern mit Herzinsuffizienz gezeigt, dass die wirksame Dosis bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen deutlich höher sein muss, als es die lineare Extrapolation angezeigt habe. Zudem konnte durch ein populationskinetisches Modell mit 21 Kindern die wirksame Carvedilol-Dosis für jedes Alter individuell extrapoliert werden – vom einen Monat alten Säugling bis zum Jugendlichen.
Das derzeit laufende, EU-finanzierte LENA-Projekt (Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents) soll die Voraussagesicherheit des Modell-Ansatzes nun in der Enalapril-Therapie von Kindern mit Herzinsuffizienz prüfen. Für das pädiatrische Dosierungsschema wurde hier für jede Altersgruppe eine Dosis simuliert, die zu einer vergleichbaren Wirkung wie bei Erwachsenen führt. Die Analyse der pädiatrischen Studien wird zeigen, ob sich die vorausgesagten Dosierungen bestätigen oder ob korrigiert werden muss.
Dass solche Modelle im Kommen sind, zeigt eine Untersuchung der amerikanischen Behörde FDA zum Einsatz Physiologie-basierter Verfahren in Zulassungsstudien. Hier wurden in 17 Prozent der pädiatrischen Arzneimittelantragsverfahren und bei 61 Prozent aller Arzneimittelinteraktionsstudien entsprechende Modellsimulationen angewendet.
Quelle: IQWiG-Herbst-Symposium 2017