Studie Teil 2NPH-Insulin zur Nacht mit Metformin

Die Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes empfiehlt, nach Versagen einer Metformin-Monotherapie ein zweites Medikament entsprechend priorisierter Endpunkte zu ergänzen [1].

Für kardiovaskulär vorerkrankte Personen mit Diabetes haben SGLT2-Inhibitoren und GLP1-Rezeptoragonisten eine Endpunktverbesserung gezeigt. SGLT2-Inhibitoren besserten zudem renale Endpunkte bei bereits bestehender Nierenerkrankung bei Menschen mit oder sogar ohne Diabetes [12].

Liegt kein oder ein niedriges kardiovaskuläres Risiko und keine Nephropathie vor und das individuelle Therapieziel wird nicht erreicht, kann – ggf. nach erneuter Teilnahme an einem strukturierten Diabetesschulungsprogramm – direkt zusätzlich Glibenclamid, ein Gliptin oder ein Basalinsulin erwogen werden [1].

Mit Glibenclamid und Insulin gelang eine geringe Reduktion mikrovaskulärer Endpunkte (Retinopathie, Nephropathie), jedoch in bisherigen Studien keine signifikante Senkung der kardiovaskulären Mortalität [1] [13].

Studienergebnisse

In unserer Studie (s. Teil 1, “Der Hausarzt” 2/2022) erreichten über 90 Prozent der Teilnehmenden mit Diabetes Typ 2 ihr individuelles HbA1c-Ziel über mehrere Jahre durch Ergänzung von NPH-Insulin vor dem Schlafengehen zu einer Metformin-Therapie. Schwere Hypoglykämien traten nicht auf; tägliche Blutglukosemessungen waren nicht nötig.

25 Prozent (Gruppe C) konnten die Therapie mit NPH-Insulin nach etwa zwei Jahren aufgrund der Unterschreitung des minimalen HbA1c-Zielkorridors von 6,5 Prozent beenden.

Als ursächlich vermuten wir eine nachhaltige Änderung der Lebensgewohnheiten mit Reduktion des Körpergewichtes (4 kg). Regelmäßige Überprüfungen einer möglichen Therapie-Deeskalation sollten konform der NVL Typ-2-Diabetes erfolgen [1].

Etwa die Hälfte der Teilnehmenden behielt die Kombination aus NPH-Insulin und Metformin über 2,6 Jahre bei, bevor eine Intensivierung der Diabetestherapie nötig wurde (Gruppe B), weitere 13 Prozent erreichten ihr individuelles HbA1c-Ziel bis Studienende und darüber hinaus (Gruppe D).

Somit zeigte die Kombination von NPH-Insulin und Metformin bei nur 8,5 Prozent der Teilnehmenden (Gruppe A) keinen längeren Nutzen, da bereits nach 4,5 Monaten eine Intensivierung der Therapie nötig war.

Die Betroffenen wiesen bereits zu Beginn ein hohes Körpergewicht auf. Eine multiple, lineare Regression ergab, dass eine Gewichtsreduktion mit dem längsten Therapieerfolg assoziiert war (Gruppe C und D). Ein schnelleres Therapieversagen war wiederum mit einer geringeren Gewichtsreduktion verbunden (Gruppe A und B).

Keine Hypoglykämie/Gewichtszunahme

Während des Nachbeobachtungszeitraums trat bei keinem Patienten eine schwere Hypoglykämie auf. Gründe hierfür könnten die “vorsichtige” Erhöhung der Insulindosis und die relativ niedrige Insulindosis zu Studienende sein: Wir begannen die Therapie mit 8 IE und erhöhten sie erst nach mehrfacher, nächtlicher Blutglukosemessung auf im Mittel 13,4 IE. Möglicherweise sind nächtliche Glukosemessungen nicht so häufig erforderlich, sondern ließen sich auf eine Messung um 3:00 Uhr zusammenfassen.

In unserer Untersuchung gelang eine HbA1c-Senkung von 1,2 Prozent und eine Gewichtsreduktion von 1,7 kg. Dies steht im Gegensatz zu anderen Studien (s. Tab.) [3] [4] [5] [6 ] [7] [8] [9] [10].

In allen Untersuchungen kam es zu einer signifikanten Gewichtszunahme unter basalunterstützter oraler Therapie (BOT), wenn tagsüber Basalinsulin appliziert wurde oder das Basalinsulin in den Tag hineinwirkte.

Weiterhin waren zur HbA1c-Reduktion vergleichsweise höhere Insulin-Dosen notwendig. Über die Ursachen der Gewichtsabnahme können wir nur spekulieren. Mögliche Gründe sind die Versorgungsstrukturen (Hausarzt, Diabetologe, Krankenhausambulanz) und die teils wiederholte Teilnahme an einem strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm [14].

Etliche weitere Ursachen kommen in Betracht, etwa die tägliche Kalorienzufuhr, Kohlenhydratmenge, Bewegung, Stress, Insulinresistenz, Restinsulin, genetische Faktoren und der Sozialstatus. Keine der in der Tabelle genannten Untersuchungen enthält hierzu Informationen.

Vorteile von NPH-Insulin zur Nacht

Als Insulin-Therapiestrategie der ersten Wahl favorisiert die DEGAM die Gabe eines intermediären Basalinsulins (NPH-Insulin) zur Nacht. Vorteile dieser Therapie sind, dass weder ein Kostplan mit Berücksichtigung der Kohlenhydrateinheiten noch mehrfache täglich Insulininjektionen, eine Anpassung der Insulindosis oder Blutglukose-Selbstkontrollen nötig sind.

NPH-Insulin wirkt, kurz vor dem Schlafengehen gespritzt, etwa acht bis zwölf Stunden und somit nur bis zum nächsten Morgen, womit Patienten tagsüber kein Insulin erhalten. Die DGIM dagegen empfiehlt für die BOT die Gabe eines Analog-Insulins, bei dem die Tageszeit für die Gabe flexibel gewählt werden kann und kein Mischfehler möglich ist.

Sollte eine Eskalation der Insulintherapie nötig sein, sind die Patienten bereits mit der Injektion von Insulin vertraut. In Deutschland unterscheiden sich die Kosten von Analog- und Humaninsulin für gesetzlich krankenversicherte Patienten nicht. In anderen Ländern können die Kosten von Analoginsulinen jedoch bis zu zehnmal höher sein als von Humaninsulin [15].

Insulin tagsüber

Benötigen Patienten auch tagsüber Insulin, kann zum Beispiel auf eine konventionelle Insulintherapie (CIT) eingestellt werden, bei der üblicherweise ein- oder zweimal täglich Mischinsulin (feste Kombination aus Normal- und Verzögerungsinsulin) gespritzt wird.

Ist bei der BOT Dosis und Zeitpunkt der Injektion weitgehend festgelegt, können geschulte Patienten hier die Insulindosis in begrenztem Umfang selbstständig bedarfsgerecht anpassen.

Zur Wahrung der Glykämie ist bei der CIT ein Kost-Plan mit Einteilung blutglukosewirksamer Kohlenhydrate nach Schätzeinheiten einzuhalten. Uhrzeit und Menge der Mahlzeiten sind dabei weitgehend festgelegt.

Daher ist die CIT eher für Menschen mit konstanten Lebensgewohnheiten geeignet. Sie erfordert in jedem Fall eine zielgruppenspezifische Patientenschulung oder, wenn das nicht möglich ist, eine intensivere Betreuung des Patienten durch Dritte.

Alternativ können Patienten unter Fortführung von Metformin und NPH-Insulin zur Nacht zusätzlich Normalinsulin vor den Hauptmahlzeiten anwenden. Bei dieser “supplementären Insulintherapie” (SIT) ermitteln die Diabetespatienten durch Blutglukosemessung vor der Hauptmahlzeit die Dosis des kurzwirksamen Insulins in der Regel dreimal pro Tag.

Auch hier müssen sie zur Wahrung der Glykämie blutglukosewirksame Kohlenhydrate im Essen identifizieren und portionieren. Die Kost können sie im Gegensatz zur CIT in Bezug auf Uhrzeit und Menge freier gestalten.

Daher eignet sich diese Therapieform besser für Menschen mit wechselnden Lebensgewohnheiten, die zum Beispiel Sport treiben, unregelmäßig essen, Mahlzeiten weglassen oder in Schichten arbeiten wollen.

In der Praxis nutzen im Alltag nur wenige Patienten diese Flexibilität: Nur circa 10 Prozent der Menschen mit Diabetes Typ 2 und Insulintherapie lassen Hauptmahlzeiten weg [16, 17]. Limitierende Faktoren sind ein hoher Insulinbedarf bzw. eine hohe Insulinresistenz.

Die intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT), bei der nach dem Basis-Bolus-Konzept Basalinsulin tagsüber gespritzt wird, ist die Therapie der Wahl bei Typ-1-Diabetes. Nur wenn die Basalratentestung eine relevante Insuffizienz der Basalinsulinsekretion nachweist, besteht auch bei Typ-2-Diabetes eine Indikation für diese problematische Therapie, denn sie geht mit der höchsten Gewichtszunahme und dem größten Hypoglykämie-Risiko einher.

Dr. med. Bernardo Mertes Diabetologe, Frankfurt/Main

Interessenkonflikte: Alle Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben. Für diese Studie und die Veröffentlichung dieses Artikels wurden keine Mittel oder Sponsorengelder erhalten.

Alle Autoren: Bernardo Mertes, Guido Kramer, Ulrich Alfons Müller, Christof Kloos, Christian Gerdes und Nadine Kuniß.

Originalarbeit: Mertes B et al.: Successful Treatment with Bedtime Basal Insulin Added to Metformin without Weight Gain or Hypoglycaemia over Three Years. J Clin Med. 2020;9(4):1153.

Literatur:

1. Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes – Langfassung, 2. Auflage. Konsultationsfassung. 2020 [cited: 23.10.2020]. www.diabetes.versorgungsleitlinien.de.
2. Davies, M.J.; D’Alessio, D.A.; Fradkin, J.; Kernan, W.N.; Mathieu, C.; Mingrone, G.; Rossing, P.; Tsapas, A.; Wexler, D.J.; Buse, J.B. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018, 41, 2669–2701.
3. Holman, R.R.; Farmer, A.; Davies, M.J.; Levy, J.; Darbyshire, J.L.; Keenan, J.; Paul, S.K. Three-Year Efficacy of Complex Insulin Regimens in Type 2 Diabetes. New Engl. J. Med. 2009, 361, 1736–1747, doi:10.1056/nejmoa0905479.
4. Bretzel, R.G.; Nuber, U.; Landgraf, W.; Owens, D.O.; Bradley, C.; Linn, T. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomized controlled trial. Lancet 2008, 371, 1073–1084.
5. Philis‐Tsimikas, A.; Charpentier, G.; Clauson, P.; Ravn, G.M.; Roberts, V.L.; Thorsteinsson, B. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly Controlled Type 2 Diabetes. Clin. Ther. 2006, 28, 1569–1581, doi:10.1016/j.clinthera.2006.10.020.
6. Gerstein HC, Yale JF, Harris SB, Issa M, Stewart JA, Dempsey E. A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with type 2 diabetes in either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulfonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing new Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Diabet. Med. 2006, 23, 736–742.
7. Yki-JärvinenH.; Ryysy, L.; Nikkilä K.; Tulokas, T.; Vanamo, R.; HeikkiläM. Comparison of Bedtime Insulin Regimens in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Ann. Intern. Med. 1999, 130, 389, doi:10.7326/0003-4819-130-5-199903020-00002.
8. Vos, R.C.; Van Avendonk, M.J.; Jansen, H.; Goudswaard, A.N.N.; Donk, M.V.D.; Gorter, K.; Kerssen, A.; Rutten, G.E. Insulin monotherapy compared with the addition of oral glucose-lowering agents to insulin for people with type 2 diabetes already on insulin therapy and inadequate glycaemic control. Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 2016, doi:10.1002/14651858.cd006992.pub2.
9. Raskin, P.; Allen, E.; Hollander, P.; Lewin, A.; Gabbay, R.A.; Hu, P.; Bode, B.; Garber, A.; for the INITIATE Study Group Initiating Insulin Therapy in Type 2 Diabetes: A comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005, 28, 260–265, doi:10.2337/diacare.28.2.260.
10. Civera, M.; Merchante, A.; Salvador, M.; Sanz, J.; Martinez, I. Safety and efficacy of repaglinide in combination with metformin and bedtime NPH insulin as an insulin treatment regimen in type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pr. 2008, 79, 42–47, doi:10.1016/j.diabres.2007.07.001.
11. Grüßer M, Jörgens V. Strukturiertes Behandlungs-und Schulungsprogramm für Typ-2-Diabetiker mit Normalinsulin vor dem Essen Insulin, 7nd ed.; Deutscher Ärzte-Verlag, Köln, Germany; 2016. Available online: www.patientenschulungsprogramme.de
12. Heerspink, H.J.L.; Stefansson, B.V.; Correa-Rotter, R.; Chertow, G.M. Dapagliflozin in Patients with chronic kidney disease. New Engl. J. Med. 2020, 383, 1436-1446, doi:10.1056/nejmoa202481
13. Gilbert, R.E.; Mann, J.F.E.; Hanefeld, M.; Spinas, G.; Bosch, J.; Yusuf, S.; Gerstein, H.C. Basal insulin glargine and microvascular outcomes in dysglycaemic individuals: results of the Outcome reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trial. Diabetologia. 2014, 57, 1325-1331.
14. Kuniss, N.; Müller, U.A.; Kloos, C.; Müller, R.; Starrach, G.; Jörgens, V.; Kramer, G. Substantial improvement in HbA1c following a treatment and teaching programme for people with type 2 diabetes on conventional insulin therapy in an in- and outpatient setting. Acta Diabetol. 2017, 55, 131–137, doi:10.1007/s00592-017-1070-2
15. Lipska, K.J.; Hirsch, I.B.; Riddle, M.C. Human Insulin for Type 2 Diabetes: An Effective, Less-Expensive Option. JAMA 2017, 318, 23, doi:10.1001/jama.2017.6939.
16. Heller, T.; Kloos, C.; Keßler, D.; Müller, N.; Thierbach, R.; Wolf, G.; Müller, U.A.; Use of snacks in insulin-treated people with diabetes mellitus and association with HbA1c, weight and quality of life: a cross sectional study. Diabetic Medicine. 2015, 32, 353-358, doi:10.1111/dme.12616
17. Schübert, H.; Müller, U.A.; Kramer, G.; Müller, N.; Heller, T.; Kloos, C.; Kuniss, N.; Snacking ist common in People with diabetes type 1 and type 2 with insulin therapy and is not associated with metabolic control or quality of life. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2019, 127, 461-467, doi:10.1055/a-0631-8813